全球GLP-1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期。1）全球：全球糖尿病领域GLP-1RA放量持续加速，市场份额已超胰岛素。根据诺和诺德公司财报，截至2023Q1全球GLP-1类销售额约1570亿丹麦克朗（约合235.5亿美元），占全球市场份额约39.8%；预计2031年有望达1650亿美元规模；2018-2022年DPP-4i、胰岛素市场份额不断下降，GLP-1RA已超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型；2）中国：GLP-1RA在国内还处于市场培育期，据PDB样本医院放大版数据，2022年我国GLP-1RA市场规模约60.5亿元，2018-2022年CAGR达70.5%，呈快速发展态势，但市场份额（~16%）较美国（~55%）仍差距明显。
　　降糖适应症：重磅新品迭出，诺和诺德、礼来瓜分GLP-1RA市场。GLP-1RA降糖适应症全球市场集中度较高，诺和诺德、礼来两大巨头瓜分。2022年诺和诺德司美格鲁肽共占近51%市场份额、利拉鲁肽共占15%市场份额；礼来度拉糖肽2022年销售额74.4亿美元（31%），其首款双靶GLP-1R/GIPR受体激动剂替尔泊肽2022年5月FDA获批上市，2022/2023Q1分别实现销售额4.8/5.7亿美元，销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽，辉瑞预计2030年GLP-1RA在2型糖尿病领域全球市场规模可达350-400亿美元；国内已上市GLP-1受体激动剂共8款，诺和诺德占据最高份额。中国糖尿病处方中GLP-1RA仅占2%，有较大提升空间。国内巨头抢占先机，自主研发与仿制扎堆并进，创新药降糖适应症已有2项NDA，7项处于III期临床，9项处于II期临床；仿制药中利拉鲁肽仅华东医药（2023.3）上市，司美格鲁肽进入竞速期。
　　减重适应症：全球长效减肥药选择较少，司美格鲁肽成为爆款。FDA仅批准6款肥胖症长期治疗药物，诺和诺德利拉鲁肽（Saxenda）2014年12月获批，是首款获批减重的GLP-1RA药物；司美格鲁肽Ozempic（2017，降糖）、Rybelsus（2019，降糖）、Wegovy（2021，减重）陆续获批均实现高速放量；礼来的Tirzepatide（替尔泊肽，Mounjaro）是全球首款GIPR/GLP-1R双重激动剂，2022年5月获批上市用于改善成人II型糖尿病的血糖控制。国内GLP-1减肥适应症创新药竞争激烈，仿制药仅有华东医药（2023.7）获批上市。
　　多靶点、口服制剂、长效化、多种适应症开拓成为研发趋势。1）多靶点激动剂成为糖尿病领域研发热门方向，集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点组合礼来、阿斯利康、默沙东等均有布局，其中信达生物引自礼来的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点研究也在积极开展，其中礼来Retatrutide计划启动III期临床；诺和诺德的GLP-1R/AMYR复方制剂CagriSema推进III期；2）司美格鲁肽口服制剂添加吸收促进剂的方法提高生物利用度，口服GLP-1RA除多肽外，小分子以礼来的Orforglipron、辉瑞的Danuglipron、Lotiglipron为典型代表。Orforglipron三个适应症（II型糖尿病、肥胖、心血管风险）均处于III期临床阶段，目前进展最快；3）GLP-1RA长效化机制主要包括氨基酸替换、脂肪酸侧链修饰、Fc融合蛋白、PEG化等。赛诺菲/韩美药业在研长效GLP-1类药efpeglenatide已进入III期临床，为艾塞那肽的长效生物改良制剂，有望实现每月注射一次，成为超长效的降糖药；4）全球GLP-1类似物研发适应症逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人2型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并发症等领域。
　　多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航。肽类具备优良药理特征及内在特性，是新型疗法设计的绝佳起点之一。与小分子药物不同，肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性，具有较高壁垒；与生物药相比生产成本较低、产量较高，是小分子与生物药间的绝佳平衡点。近年来多款多肽药物FDA获批上市，目前重磅多肽类药物均为生物合成法制备，国内多肽合成大多采用化学法合成。GLP-1RA药物终端销售额快速放量带动了对应原料药及中间体需求，上游多肽合成、固相合成载体及溶剂厂商、多肽CDMO等环节有望受益。
　　相关标的：华东医药、信达生物、恒瑞医药、甘李药业、通化东宝、药明康德、诺泰生物、圣诺生物、凯莱英、翰宇药业、九洲药业、蓝晓科技、昂博制药
　　风险提示：产品临床进展不及预期；产品商业化放量不及预期；重大不良反应风险；药品降价风险等。

研究报告全文：医药行业专题报告GLP-1RA引领全球降糖减重时代变革wwwswsccomcn西南证券研究发展中心2023年9月分析师杜向阳执业证号S1250520030002电话021-68416017邮箱duxyswsccomcn核心观点全球GLP-1RA市场已突破200亿美元我国仍处于市场培育期1全球全球糖尿病领域GLP-1RA放量持续加速市场份额已超胰岛素根据诺和诺德公司财报截至2023Q1全球GLP-1类销售额约1570亿丹麦克朗约合2355亿美元占全球市场份额约398预计2031年有望达1650亿美元规模2018-2022年DPP-4i胰岛素市场份额不断下降GLP-1RA已超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型2中国GLP-1RA在国内还处于市场培育期据PDB样本医院放大版数据2022年我国GLP-1RA市场规模约605亿元2018-2022年CAGR达705呈快速发展态势但市场份额16较美国55仍差距明显降糖适应症重磅新品迭出诺和诺德礼来瓜分GLP-1RA市场GLP-1RA降糖适应症全球市场集中度较高诺和诺德礼来两大巨头瓜分2022年诺和诺德司美格鲁肽共占近51市场份额利拉鲁肽共占15市场份额礼来度拉糖肽2022年销售额744亿美元31其首款双靶GLP-1RGIPR受体激动剂替尔泊肽2022年5月FDA获批上市20222023Q1分别实现销售额4857亿美元销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽辉瑞预计2030年GLP-1RA在2型糖尿病领域全球市场规模可达350-400亿美元国内已上市GLP-1受体激动剂共8款诺和诺德占据最高份额中国糖尿病处方中GLP-1RA仅占2有较大提升空间国内巨头抢占先机自主研发与仿制扎堆并进创新药降糖适应症已有2项NDA7项处于III期临床9项处于II期临床仿制药中利拉鲁肽仅华东医药20233上市司美格鲁肽进入竞速期减重适应症全球长效减肥药选择较少司美格鲁肽成为爆款FDA仅批准6款肥胖症长期治疗药物诺和诺德利拉鲁肽Saxenda2014年12月获批是首款获批减重的GLP-1RA药物司美格鲁肽Ozempic2017降糖Rybelsus2019降糖Wegovy2021减重陆续获批均实现高速放量礼来的Tirzepatide替尔泊肽Mounjaro是全球首款GIPRGLP-1R双重激动剂2022年5月获批上市用于改善成人II型糖尿病的血糖控制国内GLP-1减肥适应症创新药竞争激烈仿制药仅有华东医药20237获批上市多靶点口服制剂长效化多种适应症开拓成为研发趋势1多靶点激动剂成为糖尿病领域研发热门方向集中在GLP-1RGIPRGLP-1RGCGR等组合GLP-1RGIPR和GLP-1RGCGR双靶点组合礼来阿斯利康默沙东等均有布局其中信达生物引自礼来的GLP-1RGCGR双激动剂IBI362已进入临床III期GLP-1RGIPRGCGR三靶点研究也在积极开展其中礼来Retatrutide计划启动III期临床诺和诺德的GLP-1RAMYR复方制剂CagriSema推进III期2司美格鲁肽口服制剂添加吸收促进剂的方法提高生物利用度口服GLP-1RA除多肽外小分子以礼来的Orforglipron辉瑞的DanuglipronLotiglipron为典型代表Orforglipron三个适应症II型糖尿病肥胖心血管风险均处于III期临床阶段目前进展最快3GLP-1RA长效化机制主要包括氨基酸替换脂肪酸侧链修饰Fc融合蛋白PEG化等赛诺菲韩美药业在研长效GLP-1类药efpeglenatide已进入III期临床为艾塞那肽的长效生物改良制剂有望实现每月注射一次成为超长效的降糖药4全球GLP-1类似物研发适应症逐步拓展至非酒精性脂肪肝儿童及成人2型糖尿病帕金森病及改善糖尿病并发症等领域多肽合成技术不断突破GLP-1产业链乘风起航肽类具备优良药理特征及内在特性是新型疗法设计的绝佳起点之一与小分子药物不同肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性具有较高壁垒与生物药相比生产成本较低产量较高是小分子与生物药间的绝佳平衡点近年来多款多肽药物FDA获批上市目前重磅多肽类药物均为生物合成法制备国内多肽合成大多采用化学法合成GLP-1RA药物终端销售额快速放量带动了对应原料药及中间体需求上游多肽合成固相合成载体及溶剂厂商多肽CDMO等环节有望受益相关标的华东医药信达生物恒瑞医药甘李药业通化东宝药明康德诺泰生物圣诺生物凯莱英翰宇药业九洲药业蓝晓科技昂博制药风险提示产品临床进展不及预期产品商业化放量不及预期重大不良反应风险药品降价风险等1目录1国外率先重视GLP-1RA我国市场潜力巨大11GLP-1RA降糖显著对肥胖及心血管合并患者友好12全球GLP-1RA市场已突破200亿美元我国仍处于市场培育期2降糖GLP-1RA降糖显著巨头强势进入加速国产替代21全球糖尿病发病率持续提升国内降糖千亿市场可期22国内新版指南肯定GLP-1地位ADA指南GLP-1使用范围更加广泛23国内降糖市场竞争激烈降糖药更新迭代加速24已上市GLP-1RA疗效对比25重磅新品迭出诺和诺德礼来瓜分GLP-1RA市场26国内巨头抢占先机自主研发与仿制扎堆并进3减重GLP-1减肥药市场潜力巨大31全球科学长效减肥药可选品种较少32司美格鲁肽成为爆款GLP-1增速强劲33GLP-1减肥适应症竞争激烈34GLP-1RA肥胖减重适应症市场规模测算4多重靶点与口服制剂是未来发展趋势41多靶点激动剂成为未来研发重点42GLP-1口服制剂展开新一轮角逐43GLP-1基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额44不断更新长效机制提升半衰期45开拓多种适应症应用前景5多肽药物产业链或将持续受益51多肽药物产业链多肽合成技术不断突破GLP-1产业链乘风起航52相关标的6风险提示211GLP-1RA降糖显著对肥胖及心血管合并患者友好111GLP-1受体众多可实现多重降糖机制胰高血糖素样肽GLP-1是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素1964年研究者发现肠促胰素效应即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达到60-70在T2DM患者中由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足20导致餐后血糖升高人体多个组织中有GLP-1受体的表达包括胰腺细胞细胞中枢神经系统胃肠道及心血管等组织因此GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合具有多重降糖机制包括延缓胃排空抑制肝糖输出增加心脏输出心血管保护等作用GLP-1受体的多重表达及其作用GLP-1降糖多重作用机制胰岛机制减肥机制数据来源2019南亚工作组共识建议应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RAs治疗2型糖尿病MeierJJGLP-1receptoragonistsforindividualizedtreatmentoftype2diabetesmellitus胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA临床应用医药专家共识肠促胰素效应的发现及其临床应用展望中华内分泌代谢杂志201838p629-633西南证券整理11GLP-1RA降糖显著对肥胖及心血管合并患者友好112GLP-1有效降糖降低低血糖风险GLP-1对胰岛素分泌的智能调节双重激素效应智能调节血糖降低低血糖风险GLP-1通过刺激胰岛素的合成胰岛细胞和抑制胰高血糖素的分泌胰岛细胞以葡萄糖浓度依赖性方式参与机体血糖调节当血糖低于50mgdL时GLP-1刺激胰岛素效应消失这种葡萄糖浓度依赖性的降糖特性可以避免现有糖尿病治疗药物可能造成的低血糖风险经研究发现当对T2DM患者梯度注射葡萄糖期间利拉鲁肽组对胰岛素分泌率ISR随血糖的增加而上升GLP-1可通过多种机制促进胰岛细胞的再生和修复增加胰岛细胞数量的作用尤为显著这为2型糖尿病的治疗甚至缓解提供了发展前景胰岛素分泌率ISR随血糖浓度上升而增加GLP-1受体激动剂促进细胞修复再生途径数据来源利拉鲁肽说明书仁会生物招股说明书2019南亚工作组共识建议应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RAs治疗2型糖尿病BaggioLLandDruckerDJBiologyofIncretinsGLP-1andGIPGastroenterology20071322131-2157图片注解细胞内各作用途径之间存在大量重叠GLP-1R激活后主要活性包括1胰岛素分泌和生物合成绿色2细胞增殖和新生蓝色3抑制细胞凋亡红4色4降低内质网应激紫色西南证券整理11GLP-1RA降糖显著对肥胖及心血管合并患者友好113GLP-1降糖具有心血管获益功效GLP-1的心血管保护机制心血管保护机制GLP-1可与心肌细胞及动脉平滑肌细胞上的GLP-1受体结合舒张冠脉血管增加冠脉血流同时还可以增加心肌细胞葡萄糖的摄取率促进细胞能量代谢增加心肌收缩力抑制心脏重构和心肌凋亡减轻冠脉血管内皮炎性和超氧化性损害从而达到改善心脏功能和保护心脏的作用利拉鲁肽的临床试验均表明降低心血管风险根据利拉鲁肽的一项多国多中心安慰剂控制双盲的试验9340名2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者被随机注射利拉鲁肽18mg或安慰剂试验结果表明标准治疗基础上加用利拉鲁肽组较安慰剂组主要的心血管事件风险降低13心血管死亡风险降低22司美格鲁肽同样被证明具有心血管获益功效在一项持续时间为2年3297名2型糖尿病患者并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病每周一次司美格鲁肽的实验中相对于安慰剂组司美格鲁肽组显著降低了不良心血管事件风险MACE利拉鲁肽不良心血管事件MACE发生率司美格鲁肽不良心血管事件MACE发生率数据来源CellMetabolism利拉鲁肽说明书司美格鲁肽说明书LaurieLBaggioandDanielJDruckerBiologyofIncretinsGLP-1andGIPGASTROENTEROLOGY20071322131-2157西南证券整理注MACE是MajorAdverseCardiovascularEvents的缩写即主要心血管不良事件其主要包括三个终点事件心血管死亡心肌梗死和卒中MACE是降糖药物的心血管5结局研究主要的终点指标11GLP-1RA降糖显著对肥胖及心血管合并患者友好114长效与短效降糖机制类似GLP-1RA可分为短效和长效长效半衰期更长通常可一周一次注射不仅能作用于胰脏提高胰岛素分泌抑制胰高血糖素的释放降低餐后血糖还能有效降低空腹血糖并且减重效果更佳短效GLP-1的半衰期较短更有利于降低胃排空速度能够更好地控制餐后血糖另外长效和短效都能作用于中枢神经系统可以降低食欲但短效的胃肠道不良反应更强蛋白质修饰技术成为延长半衰期的关键天然GLP-1主要经过3种途径代谢肝脏肾脏以及被二肽基肽酶DPP-4降解二肽基肽酶DPP-4降解只需1-2min为了使外源性GLP-1制剂不易被DPP-4降解GLP-1RA采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型延缓半衰期短效的GLP-1RA通过改变第2或3个N端位置的氨基酸如艾塞那肽和利司那肽可以降低其被DPP-4酶清除的可能但仍然有被肾清除的可能目前长效的GLP-1修饰技术包括脂肪酸链修饰利拉鲁肽和司美格鲁肽融合Fc片段技术度拉糖肽PEG修饰技术洛塞那肽此外PLGA微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放艾塞那肽微球天然GLP-1的降解过程短效GLP-1和长效GLP-1类药物的临床作用指标短效GLP-1药物长效GLP-1药物半衰期2-5小时12小时-1个月空腹血糖中度刺激显著刺激餐后胰岛素分泌降低降低作用机制胰高血糖素分泌降低降低胃排空率延迟无作用空腹血糖中度降低显著降低餐后高血糖显著降低中度降低血压降低降低临床作用无影响或适度增加中度增加心率02bpm25bpm减重15kg25kg胃肠道不良反应20502040数据来源仁会生物招股说明书MeierJJGLP-1receptoragonistsforindividualizedtreatmentoftype2diabetesmellitusNatureReviewsEndocrinology20128126728-42BaggioLLandDruckerDJBiologyofIncretinsGLP-1andGIPGastroenterology20071322131-2157西南证券整理12全球GLP-1RA市场已突破200亿美元我国仍处于市场培育期121全球GLP-1RA加速获批上市2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美国上市其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1样多肽Exendin-4与人GLP-1同源性为532009年第一款人源性GLP-1类似物利拉鲁肽上市与人GLP-1具有97的结构同源性但通过结构修饰显著延长了半衰期为首款每日给药一次的长效GLP-1RA此后多款GLP-1RA被研发并投入临床直至每周给药一次的超长效GLP-1RA面世国内目前获批上市的此类药物1短效GLP-1RA如艾塞那肽贝那鲁肽利司那肽2长效GLP-1RA如利拉鲁肽3超长效周制剂GLP-1RA如度拉糖肽司美格鲁肽聚乙二醇洛塞那肽艾塞那肽微球从分子结构角度分类GLP-1RA可分为Exendin-4动物源性GLP-1及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两类不同GLP-1RA在药物结构药代动力学特征上存在较大差别也带来不同临床获益全球及国内已上市GLP-1激动剂产品情况聚乙二醇洛塞项目艾塞那肽利拉鲁肽贝那鲁肽艾塞那肽微球利司那肽度拉糖肽阿必鲁肽司美格鲁肽那肽百泌达诺和力百达扬利时敏度易达商品名谊生泰孚来美TanzeumOzempicByettaVictozaBydureonLyxumiaTrulicity生产厂家阿斯利康诺和诺德仁会生物阿斯利康赛诺菲礼来翰森药业GSK诺和诺德2021年国内批准时间2009年2011年2016年2017年2018年2019年2019年未上市NDA20225口服海外上市时间2005年美国2009年欧盟未上市2012年美国2013年欧盟2014年美国未上市2014年美国2017年分子结构Exendin-4改构的GLP-1重组的GLP-1Exendin-4改构的Exendin-4改构的GLP-1化学合成GLP-1改构的GLP-1改构的GLP-1结构同源性5397100535090539794抗体阳性率28-3886-4570165255-作用时间短效长效速效超长效短效超长效超长效长效超长效半衰期24h13h11min24h缓释3h47d144-155h120h7d一周一次注射使用方法一日两次一日一次一日三次一周一次一日一次一周一次一周一次一周一次一日一次口服数据来源胰高血糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA临床应用医药专家共识阿斯利康诺和诺德赛诺菲GSK礼来等公司财报仁会生物招股说明书药品7说明书药智网西南证券整理12全球GLP-1RA市场已突破200亿美元我国仍处于市场培育期122全球GLP-1RA加速获批上市全球糖尿病领域GLP-1RA放量持续加速市场份额超胰岛素根据诺和诺德公司财报2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市场规模分别保持3329的CAGRDPP-4i胰岛素市场规模下降截至2023年5月尽管GLP-1类药物处方量渗透率仅55注射剂5口服05但糖尿病药物市占率已达39注射剂36口服3超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元2031年有望超1500亿美元根据诺和诺德公司财报截至2023Q1全球降糖类药物市场规模3940亿丹麦克朗约合591亿美元GLP-1类销售额约1570亿丹麦克朗约合2355亿美元占全球市场份额约398据经济学人报道预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模其中美国市场规模预计将达近1000亿美元GLP-1市场规模增长迅速用药渗透率仍有提升空间2031年全球GLP-1药物有望超1500亿美元规模数据来源诺和诺德公司年报经济学人西南证券整理8注取2023年8月10日汇率丹麦克朗美元DKKUSD01512全球GLP-1RA市场已突破200亿美元我国仍处于市场培育期123GLP-1RA在我国处于市场培育期GLP-1受体激动剂在国内还处于市场培育期国内GLP-1RA前期受市场认知度不足和费用较高影响占比较低根据中国PDB样本医院放大版销售数据2018年我国GLP-1RA市场规模约为68亿元2022年高速增长至约605亿元2018-2022年CAGR达705据FrostSullivan预测2030年我国GLP-1RA市场规模将达515亿元呈快速发展态势我国GLP-1市场份额16较美国55差距明显空间巨大1GLP-1类药物陆续进入医保指南地位提升药物临床证据和市场推广强化患者健康意识持续提高中国GLP-1药物市场份额将快速提升2我国糖尿病患者多为肥胖或超重患者GLP-1类药物良好的降糖及减重双重效果潜力巨大3GLP-1RA利于合并心血管患者动脉粥样化硬化性心血管疾病ASCVD包括冠心病缺血性卒中及外周动脉疾病是糖尿病患者致死和致残的主要原因GLP-1RA心血管获益作用明确潜在空间巨大中美主要降糖品种市场份额对比中国GLP-1激动剂产品获批及上市申报情况中国样本医院GLP-1RA市场规模放大版截至2023年5月药品名研发企业获批时间给药方式替尔泊肽礼来NDA20229QwscNDA20225Qd口服司美格鲁肽诺和诺德20214Qwsc聚乙二醇洛塞那肽翰森药业20195Qwsc度拉糖肽礼来20192Qwsc艾塞那肽微球阿斯利康201712Qwsc利司那肽赛诺菲20179Qdsc贝那鲁肽仁会生物201612Tidsc利拉鲁肽诺和诺德20113Qdsc艾塞那肽阿斯利康20095Bidsc数据来源PDBIQVIAMATvalueFeb2020诺和诺德公司年报FrostSullivan西南证券整理注为PDB中国样本医院销售数据放大5倍后规模Qw每周一9次Qd每日一次Tid每日三次Bid每日两次sc皮下注射目录1国外率先重视GLP-1RA我国市场潜力巨大11GLP-1RA降糖显著对肥胖及心血管合并患者友好12全球GLP-1RA市场已突破200亿美元我国仍处于市场培育期2降糖GLP-1RA降糖显著巨头强势进入加速国产替代21全球糖尿病发病率持续提升国内降糖千亿市场可期22国内新版指南肯定GLP-1地位ADA指南GLP-1使用范围更加广泛23国内降糖市场竞争激烈降糖药更新迭代加速24已上市GLP-1RA疗效对比25重磅新品迭出诺和诺德礼来瓜分GLP-1RA市场26国内巨头抢占先机自主研发与仿制扎堆并进3减重GLP-1减肥药市场潜力巨大31全球科学长效减肥药可选品种较少32司美格鲁肽成为爆款GLP-1增速强劲33GLP-1减肥适应症竞争激烈34GLP-1RA肥胖减重适应症市场规模测算4多重靶点与口服制剂是未来发展趋势41多靶点激动剂成为未来研发重点42GLP-1口服制剂展开新一轮角逐43GLP-1基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额44不断更新长效机制提升半衰期45开拓多种适应症应用前景5多肽药物产业链或将持续受益51多肽药物产业链多肽合成技术不断突破GLP-1产业链乘风起航52相关标的6风险提示1021全球糖尿病发病率持续提升降糖治疗具备长期刚需属性211全球糖尿病发病率持续提升具备长期刚需属性2016-2030E全球糖尿病药物市场规模糖尿病发病率逐年提升降糖治疗具备长期刚需属性近年来糖尿病发病率不断升高已成为全球性的健康问题国际糖尿病联盟IDF发布的第十版全球糖尿病概览数据显示截至2021年全球约有537亿患者预计2045年全球患者人数将激增至784亿人中国糖尿病患者人数达141亿人发病率高达128糖尿病患者人数居全球首位全球糖尿病患病人数众多用药市场空间广阔FrostSullivan数据显示2020年全球糖尿病药物市场规模为697亿美元预计2025年将超900亿美元并于2030年达近1100亿美元其中2020年胰岛素及类似物市场份额占比达39仍具绝对优势非胰岛素药物市场则被最新降糖药占据包括GLP-1受体激动剂188DPP-4抑制剂174SGLT-2抑制剂108其中两种GLP-1机制药物在降糖药物销量排行中位列前五全球糖尿病发病地图2021年2020年全球糖尿病药物细分市场数据来源FrostSullivanIDF西南证券整理1121国内降糖千亿市场可期降糖药更新迭代加速212国内降糖千亿市场可期2016-2030E中国糖尿病药物市场规模诺和诺德称中国降糖市场仍存在战略性机遇诺和诺德公司财报指出2021年中国糖尿病患者人数达141亿人预计2045年该数字将达175亿糖尿病患者数居全球首位诺和诺德2022年中国区销售额仅占其IOInternationalOperations国际运营部销售额的19远低于中国区患者数占比23主要由中国胰岛素集采带来的价格下滑40-50所致中国降糖市场仍存在战略性机遇中国糖尿病用药结构与全球市场差异明显迭代升级空间较大中国市场仍以双胍类磺脲类和-糖苷酶抑制剂类等传统药物为主流FrostSullivan数据显示2020年中国糖尿病药物市场632亿元胰岛素及类似物市场份额占比达451显著高于全球市场主要与胰岛素治疗起始时间较晚患者用药依从性较差新型药物进入中国市场时间较晚等有关预计中国糖尿病药物市场将于2025年达1161亿元2020-2025年复合增长率达129中国降糖市场仍存在战略性机遇2020年中国糖尿病药物细分市场数据来源FrostSullivan诺和诺德年报IDF西南证券整理1222国内新版指南肯定GLP-1地位ADA指南GLP-1使用范围更加广泛国内2型糖尿病T2DM防治指南中GLP-1受体激动剂被首推用于患有ASCVD或CKD并发症患者2021年4月中华医学会糖尿病学分会发布中国2型糖尿病防治指南2020年版指南将GLP-1列为二联治疗药物T2DM患者一线治疗为生活方式干预和二甲双胍如单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标则可进行二联治疗对于患低血糖风险较高发生低血糖危害较大或需要减重的患者可优先考虑GLP-1RA二联治疗后3个月内如血糖仍不达标应启动三联治疗即在二联治疗基础上加用一种不同机制的降糖药物如三联治疗血糖仍不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗基础胰岛素餐时胰岛素每日多次预混胰岛素此外该指南对T2DM合并ASCVD或心血管风险高危患者使用GLP-1RA进行了I类推荐对于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者推荐选用GLP-1RA2023ADA指南GLP-1RA的使用范围更加广泛2022年12月美国ADA2023版糖尿病诊疗指南指出除非有禁忌症否则药物治疗应在T2DM确诊时开始体重管理是T2DM患者降糖管理重要组成部分降糖方案应考虑支持体重管理目标的策略应考虑有效治疗达标的药物方法如二甲双胍或其他药物包括联合治疗对于T2DM伴ASCVD已确诊高风险HF和或CKD成人治疗方案应包括降低心肾风险药物同时指南认为以下方法对降低血糖有很高疗效GLP-1RAs度拉糖肽高剂量和司美格鲁肽胃抑制肽GIPGLP-1RA替尔泊肽tirzepatide胰岛素口服联合治疗和注射联合治疗GLP-1RA的重要性进一步认证中国2型糖尿病防治指南2020版降糖药物在2型糖尿病管理中的应用ADA指南2023版2型糖尿病高血糖治疗的简易路径数据来源2020版中国2型糖尿病防治指南ADA糖尿病治疗指南2023版CK医学公众号西南证券整理13注HbA1c为糖化血红蛋白ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病CKD为慢性肾脏病DPP-4i为二肽基肽酶抑制剂TZD为噻唑烷二酮SGLT2i为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂GLP-1RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂HF为心力衰竭23国内降糖市场竞争激烈降糖药更新迭代加速23国内降糖药可选种类较多竞争激烈目前我国糖尿病治疗药物可以分为注射类和口服类注射类包括胰岛素和GLP-1受体激动剂简称GLP-1RA口服药包括传统的二甲双胍-糖苷酶抑制剂磺脲类药物SU噻唑烷二酮类药物TZDs格列奈类药物近年来也出现一些创新口服降糖药如二肽基肽酶-4抑制剂DPP-4i钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂SGLT-2iGLP-1RA口服制剂我国目前糖尿病市场主要药品分类给药方式种类药品名称药理作用三代甘精胰岛素赖脯胰岛素门胰岛素及其类似物冬胰岛素德谷胰岛素外源性胰岛素与人体分泌的胰岛素作用机制相同二代重组人胰岛素注射类通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用GLP-1以葡萄糖浓度艾塞那肽利拉鲁肽司美格鲁肽GLP-1受体激动剂依赖的方式增强胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌并能延缓胃排度拉糖肽空通过中枢性的食欲抑制来减少进食量双胍类二甲双胍减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗-糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖抑制碳水化合物在小肠上部的吸收格列本脲格列吡嗪格列齐特格磺脲类药物刺激胰岛细胞分泌胰岛素列美脲格列奈类瑞格列奈那格列奈米格列奈刺激胰岛细胞分泌胰岛素罗格列酮吡格列酮增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性改善胰岛素抵抗口服类TZDs西格列汀维格列汀沙格列汀阿DPP-4抑制剂抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活格列汀抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2降低肾糖SGLT-2抑制剂恩格列净达格列净坎格列净阈促进尿葡萄糖排泄通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用GLP-1以葡萄糖浓度GLP-1受体激动剂司美格鲁肽依赖的方式增强胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌并能延缓胃排空通过中枢性的食欲抑制来减少进食量数据来源仁会生物招股说明书GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见西南证券整理1423国内降糖市场竞争激烈降糖药更新迭代加速23国内降糖药可选种类较多竞争激烈GLP-1受体激动剂是目前最理想的降糖药1GLP-1受体激动剂可有效降低血糖2单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险部分品种与胰岛素等联用还可以明显降低低血糖风险3利拉鲁肽司美格鲁肽和度拉糖肽还被证明具有心血管获益功效4所有GLP-1RA均不同程度具有减肥功效展示出良好的治疗2型糖尿病T2DM的潜力我国目前2型糖尿病市场主要药品对比HBA1c降低心血管影响每月花费给药方式种类低血糖风险体重变化常见不良反应适用人群幅度ASCVDHF元生活方式和口服降糖药联胰岛素及其类似物15-35高危增重中性中性低血糖体重增加168-402合治疗后血糖仍未达标者注射类有益利拉鲁肽司美格鲁肽度拉合并ASCVD或CKD患者优GLP-1受体激动剂10-15低危减重中性胃肠道408-1984糖肽先选择其余中性一线用药无禁忌症且能双胍类10-15低危中轻度减重可能有益中性胃肠道乳酸酸中毒77耐受者应持续使用餐后高血糖且碳水化合物-糖苷酶抑制剂05-10低危中性中性中性胃肠道115摄入量高的患者磺脲类药物10-15中危增重中性中性低血糖体重增加193-386有一定胰岛功能患者格列奈类05-15中低危增重不明确中性低血糖体重增加212-916餐后高血糖患者口服类可能有益吡格列TZDs07-10低危增重增加风险水肿心衰骨折545胰岛素抵抗患者酮鼻咽炎头痛上呼DPP-4抑制剂04-09低危中性中性潜在风险沙格列汀221-246餐后高血糖患者吸道感染有益恩格列净卡有益恩格列净合并ASCVD或CKD患者优SGLT-2抑制剂05-10低危减重格列净达格列净泌尿生殖道感染脱水127-367卡格列净先选择艾托格列净数据来源2023ADA指南中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见西南证券整理15注HBA1c指糖化血红蛋白ASCVD动脉粥样硬化性心血管疾病HF心力衰竭CKD慢性肾脏疾病24已上市GLP-1RA疗效对比1阿斯利康-艾塞那肽全球第一款GLP-1RA联用降糖效果更好艾塞那肽为蜥蜴唾液腺分泌的毒液中提取的一种天然GLP-1类似物与人GLP-1有53同源性是阿斯利康研发的全球第一款GLP-1RA2005年在美国上市艾塞那肽属于短效GLP-1RA其半衰期为2-4h一天需注射2次经临床研究发现艾塞那肽可降低HbA1c0510艾塞那肽与二甲双胍联用对降血糖的效果最佳在每日两次每次10微克的剂量下30周时HbA1c7患者比例为40血糖相较于基线下降09艾塞那肽与二甲双胍联用体重控制效果好30周治疗期中使用艾塞那肽10微克二甲双胍的2型糖尿病患者的体重较基线下降26kg艾塞那肽与二甲双胍和噻唑烷二酮类TZD联用不增加低血糖风险但与磺脲类合用会增加低血糖发生率恶心不良反应发生率为40-50大多数治疗开始时出现恶心的患者症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻由于艾塞那肽的分子结构是蜥蜴源多肽Excendin-4同源性较低38的患者产生了抗体艾塞那肽的清除经肾小球滤过与蛋白酶水解完成因此终末期肾病及肾功能严重损害患者肌酐清除率30mLmin不推荐使用艾塞那肽注射液缓释剂型Bydureon为艾塞那肽长效版本采用PLGA微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放只需每周1次给药2011年6月在欧盟获批2012年1月获FDA批准上市研究分别比较了艾塞那肽缓释剂型艾塞那肽常规剂型大剂量匹格列酮西格列汀或甘精胰岛素的治疗效果结果显示艾塞那肽缓释注射剂降低HbA1c水平和体重效果更佳同时不增加低血糖风险且缓释剂型引起的恶心反应及注射部位硬结较普通剂型少与二甲双胍联用30周与磺脲类联用30周与二甲双胍磺脲类联用30周药品安慰剂艾塞那肽艾塞那肽安慰剂艾塞那肽艾塞那肽安慰剂艾塞那肽艾塞那肽每日两次每每日两次每每日两次每每日两次每次10每日两次每次5每日两次每给药方式每日两次每日两次每日两次次5微克次10微克次5微克微克微克次10微克ITT人群N113110113123125129247245241基线828382878586858585HbA1c变化-05-09-05-0901-07-09达到HbA1c7比例12324010253682531基线9991001009991949952991969984体重kg变化-02-13-26-08-11-16-09-16-16数据来源艾塞那肽说明书西南证券整理1624已上市GLP-1RA疗效对比2诺和诺德-利拉鲁肽降糖与减肥效果俱佳利拉鲁肽是诺和诺德生产的第一代GLP-1RA由GLP-1类似物与脂肪酸共价结合形成的衍生物半衰期为1115h利拉鲁肽是全球第一款长效GLP-1RA可以实现一天注射一次最早在2009年欧盟上市2011年NMPA获批上市HbA1c降低可达到1015单用效果优于格列美脲联用降糖效果优于艾塞那肽西格列汀甘精胰岛素其中与12mg利拉鲁肽与二甲双胍和罗格列酮一起联用在26周治疗过程结束后达到HbA1c7比例达到57血糖下降15利拉鲁肽作为长效的GLP-1降糖药有利于对空腹血糖控制无论是单药还是联用药均表现出较好的减肥效果每天单独使用18mg和12mg利拉鲁肽情况下体重分别下降25kg和21kg与此同时与二甲双胍联用时体重分别下降28kg和26kg利拉鲁肽HbA1c下降对比利拉鲁肽减重对比kgHbA1C26周罗格列酮4mg格列美脲25211505利拉鲁肽18mg安慰剂格列美脲-05-01利拉鲁肽18mg二甲双胍利拉鲁肽12mg二甲双胍罗格列酮安慰剂二甲双胍罗格列酮00-15-05-05-18-05-25利拉鲁肽18mg二甲双胍格列美脲-1-1-08-25-28-11-11艾塞那肽10g二甲双胍利拉鲁肽18mg二甲双胍-35利拉鲁肽18mg二甲双胍-15甘精二甲双胍罗格列酮-15-15HbA1C26周HbA1C26周17数据来源利拉鲁肽说明书西南证券整理24已上市GLP-1RA疗效对比2诺和诺德-利拉鲁肽降糖与减肥效果俱佳单药治疗52周与二甲双胍联用26周与二甲双胍联用26周与磺脲类联用26周格列美利拉鲁利拉鲁利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂脲利拉鲁肽利拉鲁肽西他列汀利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂罗格列酮格列药品肽肽18mg二12mg二二甲4mg18mg12mg100mg18mg12mg格格列4mg格美脲18mg12mg甲双胍甲双胍双胍二甲双二甲双胍二甲双胍二甲双胍格列美脲列美脲美脲列美脲胍ITT人群N246251248242240121242218221219234228114231HbA1c基线8282828483848484848585858484变化-11-08-05-1-101-01-15-12-09-11-1102-04达到HbA1c7比514328423511365644224235722例空腹血糖基线172168172181179182180179182180174177171179mgdL变化-26-15-5-30-307-24-39-34-15-29-2818-16基线9269219338888591898380819806体重kg变化-25-21-28-26-0203-0121与二甲双胍和胰岛素联用与二甲双胍和磺脲类联用26周与二甲双胍和罗格列酮联用26周与艾塞那肽对比26周12周利拉鲁肽地特胰岛素利拉鲁肽利拉鲁肽18mg安慰剂二甘精胰岛素利拉鲁肽18mg利拉鲁肽12mg安慰剂二艾塞那肽10ug18mg每天1药品利拉鲁肽二二甲双二甲双胍格列甲双胍格二甲双胍格二甲双胍罗格列二甲双胍罗格列甲双胍罗每天2次二甲双次二甲双胍甲双胍胍美脲列美脲列美脲酮酮格列酮胍或磺脲类或磺脲类ITT人群N162157230114232178177175233231HbA1c基线76768383818685848281变化-05-13-02-11-15-15-05-11-08达到HbA1c743175315465457285443比例空腹血糖基线166159165170164185181179176171mgdL变化-39-9-28-44-40-8-29-11基线858949953985体重kg变化-18-2-106数据来源利拉鲁肽说明书西南证券整理1824已上市GLP-1RA疗效对比单用司美格鲁肽HbA1c变化情况3诺和诺德-司美格鲁肽效果优于一代产品利拉鲁肽司美格鲁肽Ozempic是诺和诺德第二代GLP-1RA相对于诺和诺德的第一代GLP-1短效降糖药利拉鲁肽一天一次司美格鲁肽为长效降糖一周注射一次HbA1c降低可达到15-18单用效果优于西格列汀DPP-4利拉鲁肽及度拉鲁肽1SUSTAIN2司美格鲁肽1mgHbA1c下降15西格列汀100mg只下降了072SUSTAIN103期临床试验数据表明在接受治疗30周后司美格鲁肽组HbA1c水平下降17优于利拉鲁肽的103SUNSTAIN7司美格鲁肽05mg和度拉糖肽075mg组HbA1c分别降低15和11减重效果佳在与基础胰岛素和二甲双胍联用30周时体重下降6kg单药治疗56周体重也下降了55kg在SUSTAIN2中见下页相较于西格列汀的19kg司美格鲁单用司美格鲁肽体重变化情况肽减重达到43kg05mg和61kg10mg在SUNSTAIN7中减重效果同样优于度拉糖肽司美格鲁肽具有对心脑血管获益功效在一项持续时间为2年3297名2型糖尿病患者并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病每周一次司美格鲁肽的实验中司美格鲁肽组和安慰剂组分别有66和89受试者发生了不良心血管事件风险MACE相对于安慰剂组司美格鲁肽组不良心血管事件降低了26心肌梗死的风险降低26心血管死亡风险降低2治疗2年后脑卒中风险显著降低39司美格鲁肽VS度拉糖肽SUNSTAIN7司美格鲁肽VS西格列汀DPP-4数据来源MarsoSPBainSCConsoliAEliaschewitzFGJdarELeiterLALingvayIRosenstockJSeufertJWarrenMLWooVHansenOHolstAGPetterssonJVilsbllTSUSTAIN-6InvestigatorsSemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2DiabetesNEnglJMed2016Sep15西南证券整理注MACE是MajorAdverseCardiovascularEvents的缩写即主要心血管不良事件其主要包括三个终点事件心血管死亡心肌梗死和卒中MACE是降糖药物的心血管结局研究主要的终点指标